GLIMEPIRIDE RATIO 4 mg, comprimé, boîte de 30

GLIMEPIRIDE RATIO est indiqué pour le traitement du diabète de type 2, lorsque le régime alimentaire, l'exercice physique et la réduction pondérale seuls ne sont pas suffisants.

GLIMEPIRIDE RATIO ne doit pas être utilisé dans les cas suivants :

·         hypersensibilité au glimépiride, à d'autres sulfonylurées ou sulfonamides ou à l'un des excipients du comprimé,

·         diabète insulinodépendant,

·         coma diabétique,

·         acidocétose,

·         insuffisances sévères de la fonction rénale ou hépatique. En cas d'insuffisance sévère de la fonction rénale ou hépatique, un relais par l'insuline est requis.

Il faut prendre GLIMEPIRIDE RATIO peu de temps avant ou pendant un repas.

Si le patient prend ses repas à heures irrégulières ou les saute complètement, le traitement par GLIMEPIRIDE RATIO peut provoquer une hypoglycémie.

L'hypoglycémie peut se manifester par les symptômes suivants : céphalées, faim intense, nausées, vomissements, lassitude, somnolence, troubles du sommeil, agitation, agressivité, manque de concentration, altérations de la vigilance et des réflexes, dépression, confusion, troubles du langage et de la vision, aphasie, tremblements, parésie, troubles sensoriels, vertiges, sentiment d'impuissance, perte de la maîtrise de soi, délire, convulsions, somnolence et perte de conscience allant jusqu'au coma avec respiration superficielle et bradycardie.

En outre, des signes de compensation adrénergique peuvent se produire, tels qu'hypersudation, moiteur de la peau, anxiété, tachycardie, hypertension, palpitations, angor et arythmie cardiaque.

Le tableau clinique d'un malaise hypoglycémique sévère peut ressembler à celui d'un accident vasculaire cérébral.

Presque toujours, la prise immédiate de glucides (sucre) permet de rapidement contrôler les symptômes. Les édulcorants artificiels sont sans effet.

L'expérience acquise avec d'autres sulfonylurées montre qu'en dépit de l'efficacité initiale des mesures correctrices, l'hypoglycémie peut récidiver.

L'hypoglycémie sévère ou prolongée qui n'est que temporairement corrigée par les quantités habituelles de sucre exige un traitement médical immédiat et parfois une hospitalisation.

Les facteurs qui favorisent l'hypoglycémie sont les suivants :

·         refus ou (plus généralement chez les patients âgés) incapacité du patient à coopérer,

·         malnutrition, horaires irréguliers des repas, sauts de repas ou périodes de jeûne,

·         déséquilibre entre activité physique et consommation de glucides,

·         modifications du régime,

·         consommation d'alcool, surtout en cas d'absence simultanée de prise de repas,

·         insuffisance rénale,

·         insuffisance hépatique grave,

·         surdosage en glimépiride,

·         certains troubles endocriniens non compensés retentissant sur le métabolisme glucidique ou sur la compensation de l'hypoglycémie (par exemple certains troubles de la fonction thyroïdienne et insuffisance antéhypophysaire ou corticosurrénalienne),

·         administration concomitante de certains autres médicaments (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Un traitement par glimépiride exige une surveillance régulière de la glycémie et de la glycosurie. Il est recommandé de déterminer en outre le taux d'hémoglobine glycosylée.

Pendant un traitement par glimépiride, il faut régulièrement contrôler la fonction hépatique et les paramètres hématologiques (en particulier les numérations leucocytaires et plaquettaires).

Dans les situations de stress (par exemple accidents, opérations, infections fébriles etc.), un relais temporaire par l'insuline peut s'avérer indiqué.

On ne possède pas d'expérience sur l'emploi du glimépiride en cas de perturbation grave de la fonction hépatique ou chez les patients dialysés. Dans de tels cas, il convient de passer à l'insuline.

GLIMEPIRIDE RATIO contient du lactose. Il ne doit donc pas être prescrit chez les patients qui présentent des troubles héréditaires d'intolérance au galactose, un déficit en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose.

Au vu de l'expérience de l'utilisation du glimépiride et d'autres sulfonylurées, les effets indésirables suivants ont été mentionnés.

La convention suivante a été utilisée pour la classification de ces effets indésirables :

Très fréquent :   >1/10

Fréquent :         >1/100, <1/10

Peu fréquent :   >1/1000, <1/100

Rare :               >1/10 000, <1/1000

Très rare :         <1/10 000, y compris les cas isolés

1) Thrombocytopénie, leucopénie, érythrocytopénie, agranulopénie, agranulocytose, anémie hémolytique, pancytopénie peuvent se produire, généralement réversibles à l'arrêt du traitement.

2) Réactions d'hypersensibilité légères pouvant évoluer vers des réactions d'hypersensibilité sévères avec dyspnée, chute de la pression sanguine et parfois choc.

3) Ces réactions d'hypoglycémie se produisent la plupart du temps immédiatement après administration du glimépiride, peuvent être graves et ne sont pas toujours facile à corriger. La su rvenue de ces réactions dépend, comme pour tout traitement hypoglycémiant, de facteurs individuels tels que les habitudes alimentaires et le dosage (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

4) Troubles visuels transitoires, en particulier lors de l'instauration du traitement en raison de variations de la glycémie.

5) Ces troubles gastriques conduisent rarement à l'arrêt du traitement.

Grossesse

Risque relatif au diabète :

Des niveaux anormaux de glucose dans le sang pendant la grossesse sont associés à une incidence plus élevée des anomalies congénitales et de la mortalité périnatale. Ainsi le niveau de glucose dans le sang doit être étroitement surveillé pendant la grossesse afin d'éviter le risque tératogène. L'utilisation de l'insuline est exigée dans de telles circonstances.

Les femmes qui envisagent une grossesse doivent informer leur médecin.

Risque relatif au glimépiride :

Il n'y a aucune donnée relative à l'utilisation du glimépiride chez les femmes enceintes. Les études sur l'animal ont montré une toxicité sur la fertilité probablement liée à l'action pharmacologique (hypoglycémie) du glimépiride  (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Par conséquent, le glimépiride ne doit pas être utilisé pendant la grossesse. En cas de traitement par glimépiride, si une grossesse est envisagée ou si une grossesse est découverte, le traitement devra être remplacé par un traitement à l'insuline dès que possible.

Allaitement

L'excrétion dans le lait maternel est inconnue. Le glimépiride est excrété dans le lait de rat.

D'autres sulfonylurées étant excrétées dans le lait maternel, et en raison d'un risque d'hypoglycémie chez l'enfant en bas âge, l'allaitement est contre-indiqué pendant le traitement par glimépiride.

La co-administration de glimépiride avec certains autres médicaments peut être associée aussi bien à des augmentations qu'à des diminutions non souhaitées de son effet hypoglycémiant.

C'est pourquoi, la prise d'autres médicaments ne doit se faire qu'en accord avec le médecin (ou sur sa prescription).

Le glimépiride est métabolisé par l'iso-enzyme 2C9 du cytochrome P450 (CYP2C9). L'utilisation concomitante d'un inducteur (comme la rifampicine) ou d'un inhibiteur (comme le fluconazole) de cette enzyme influence le métabolisme du glimépiride.

D'après les résultats publiés d'une étude d'interaction in vivo, l'AUC du glimépiride est environ doublée par le fluconazole, l'un des plus puissants inhibiteurs du CYP2C9.

Au vu de l'expérience acquise avec Glimépiride comprimé et avec d'autres sulfonylurées, les interactions suivantes ont été mentionnées:

Une potentialisation de l'effet hypoglycémiant et, donc, parfois une hypoglycémie, sont possibles quand le patient prend l'un des médicaments suivants en association avec le glimépiride :

·         phénylbutazone, azapropazone et oxyphenbutazone, sulphinpyrazone,

·         insuline et antidiabétiques oraux, certains sulfamides d'effet prolongé,

·         metformine,

·         tétracyclines,

·         salicylés et acide p-amino-salicylique,

·         inhibiteurs de la MAO (IMAO),

·         stéroïdes anabolisants et hormones sexuelles masculines,

·         antibiotiques de la classe des quinolones,

·         chloramphénicol,

·         probénécide,

·         anticoagulants dérivés de la coumarine,

·         miconazole,

·         fenfluramine,

·         pentoxifylline (à forte dose par voie parentérale),

·         fibrates,

·         tritoqualine,

·         inhibiteurs de l'enzyme de conversion (IEC),

·         fluoxétine,

·         allopurinol,

·         sympatholytiques,

·         cyclophosphamide, trophosphamide et iphosphamide,

·         fluconazole.

Une diminution de l'effet hypoglycémiant et, donc, une hyperglycémie, sont possibles quand le patient prend l'un des médicaments suivants en association avec le glimépiride :

·         estrogènes et progestatifs,

·         salidiurétiques, diurétiques thiazidiques,

·         thyréomimétiques, glucocorticoïdes,

·         dérivés de la phénothiazine, chlorpromazine,

·         adrénaline et sympathomimétiques,

·         acide nicotinique (à forte dose) et dérivés de l'acide nicotinique,

·         laxatifs (utilisés à long terme),

·         phénytoïne, diazoxide ,

·         glucagon, barbituriques et rifampicine,

·         acétazolamide.

Les antagonistes des récepteursH₂, les bêtabloquants, la clonidine et la réserpine peuvent soit potentialiser, soit affaiblir l'effet hypoglycémiant.

Sous l'influence des médicaments sympatholytiques tels que bêtabloquants, clonidine, guanéthidine et réserpine, les signes de contre-régulation adrénergique à l'hypoglycémie peuvent être atténués, voire absents.

La consommation d'alcool peut potentialiser ou affaiblir l'effet hypoglycémiant du glimépiride de façon imprévisible.

Le glimépiride peut soit potentialiser, soit affaiblir les effets des dérivés coumariniques.

Voie orale.

La base d'un traitement efficace du diabète est un régime alimentaire adapté, une activité physique régulière et des contrôles sanguins et urinaires systématiques. Le non-respect du régime alimentaire ne peut être compensé par la prise d'antidiabétiques oraux ou d'un traitement par l'insuline.

La posologie dépend de la glycémie et de la glycosurie.

La posologie initiale de glimépiride est de 1 mg par jour. Si l'effet est satisfaisant, cette posologie peut être maintenue comme traitement d'entretien.

Pour les différents schémas posologiques des dosages appropriés sont disponibles.

Si l'effet est insuffisant, la posologie doit être augmentée, en fonction du contrôle glycémique, à 2, 3 ou 4 mg de glimépiride par jour, par paliers successifs, en respectant un intervalle d'environ 1 à 2 semaines entre chaque palier.

Une posologie supérieure à 4 mg de glimépiride par jour ne donne de meilleurs résultats que dans des cas exceptionnels.

La dose maximale recommandée est de 6 mg de glimépiride par jour.

Chez des patients non équilibrés par des doses maximales de metformine, un traitement concomitant par glimépiride peut, si nécessaire, être instauré. Tout en maintenant constante la posologie de la metformine, le traitement par glimépiride est débuté à faible dose, puis il peut être augmenté en fonction du degré d'équilibre métabolique souhaité jusqu'à la dose quotidienne maximale. Le traitement en association doit être instauré sous surveillance médicale stricte.

Chez des patients non équilibrés par la dose journalière maximale de glimépiride, une insulinothérapie concomitante peut être instaurée. Tout en maintenant constante la posologie du glimépiride, l'insulinothérapie est instaurée à faible dose, puis elle peut être augmentée en fonction du degré d'équilibre métabolique souhaité. Le traitement en association doit être instauré sous surveillance médicale stricte.

En règle générale, une prise quotidienne unique de glimépiride suffit. Il est recommandé de prendre le médicament peu avant ou pendant un petit-déjeuner copieux ou - si le patient ne prend pas de petit déjeuner - peu avant ou pendant le premier repas principal. L'oubli d'une dose ne doit jamais être compensé par la prise d'une dose suivante plus élevée. Les comprimés doivent être avalés entiers, avec un peu de liquide.

La survenue d'une réaction hypoglycémique chez un patient sous traitement par 1 mg de glimépiride par jour indique que le diabète peut être contrôlé par le seul régime alimentaire.

En cours de traitement, les besoins en glimépiride peuvent diminuer, car l'amélioration du contrôle glycémique s'accompagne d'une augmentation de la sensibilité à l'insuline. Pour éviter une hypoglycémie, il faut donc envisager en temps utile une réduction de la dose ou un arrêt du traitement. Une modification de la posologie peut également être nécessaire en cas de variation pondérale ou de modification du mode de vie du patient ou du fait d'autres facteurs qui augmentent le risque d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie.

Relais d'autres hypoglycémiants oraux par GLIMEPIRIDE RATIO 4 mg

Il est généralement possible de remplacer d'autres hypoglycémiants oraux par Glimépiride comprimé.

Lors du passage à Glimépiride comprimé, il faut tenir compte du dosage et de la demi-vie du médicament précédent. Dans certains cas, en particulier s'il s'agit d'antidiabétiques de demi-vie longue (chlorpropamide par exemple), il convient de ménager une fenêtre thérapeutique de quelques jours afin de limiter le risque d'hypoglycémie résultant de l'effet additif des deux médicaments. La posologie initiale recommandée est de 1 mg de glimépiride par jour.

En fonction de la réponse, la dose de glimépiride peut être augmentée progressivement, suivant les modalités décrites plus haut.

Relais de l'insuline par GLIMEPIRIDE RATIO 4 mg

Exceptionnellement, chez des patients atteints de diabète de type 2 traités par l'insuline, un relais par GLIMEPIRIDE RATIO peut-être indiqué. Ce relais doit être effectué sous contrôle médical strict.

Utilisation chez l'insuffisant hépatique ou rénal

Voir rubrique Contre-indications.

2 ans.

A conserver à une température ne dépassant pas 25°C.

Sans objet.

Après l'ingestion d'une dose excessive de glimépiride, une hypoglycémie peut survenir et durer de 12 à 72 heures ; elle peut récidiver après correction initiale. Les symptômes peuvent n'apparaître que 24 heures après l'ingestion. En général, il est recommandé de placer le patient sous surveillance en milieu hospitalier. Des nausées, des vomissements et des douleurs épigastriques peuvent survenir. En règle générale, l'hypoglycémie s'accompagne de symptômes neurologiques tels qu'agitation, tremblement, troubles visuels, problèmes de coordination, somnolence, coma et convulsions.

Le traitement consiste essentiellement à éviter l'absorption du glimépiride en faisant ingérer du charbon activé (adsorbant) et du sulfate de sodium (laxatif). Si le patient a ingéré des quantités importantes, il convient de pratiquer un lavage gastrique puis d'administrer du charbon activé et du sulfate de sodium. En cas de surdosage sévère, il faut hospitaliser le patient en service de soins intensifs. Commencer l'administration de glucose le plus rapidement possible, si nécessaire par l'injection d'un bolus intraveineux de 50 ml d'une solution à 50 %, suivie d'une perfusion d'une solution à 10 %, sous surveillance étroite de la glycémie. Par la suite, le traitement doit être symptomatique.

En particulier, lorsque le traitement d'une hypoglycémie est dû à la prise accidentelle de glimépiride, chez les nourrissons et les jeunes enfants, il faut soigneusement contrôler la dose de glucose administrée, afin d'éviter la survenue d'une hyperglycémie dangereuse. Il faut étroitement surveiller la glycémie.

Classe pharmacothérapeutique : Hypoglycémiants oraux : Sulfamides, appartenant à la classe des sulfonylurées.

Code ATC : A10BB12

Le glimépiride est un hypoglycémiant oral de la classe des sulfonylurées. Il est utilisé pour le traitement du diabète non insulinodépendant.

Le glimépiride agit essentiellement en stimulant la libération d'insuline par les cellules bêta des îlots de Langerhans du pancréas.

Comme pour les autres sulfonylurées, cet effet repose sur une augmentation de la sensibilité de ces cellules au stimulus physiologique du glucose.

En outre, le glimépiride semble exercer de puissants effets extra-pancréatiques, que l'on prête également à d'autres sulfonylurées.

Libération d'insuline :

Les sulfonylurées régulent la sécrétion d'insuline en fermant les canaux de potassium sensibles à l'ATP dans la membrane de la cellule bêta. La fermeture des canaux potassiques induit une dépolarisation de la cellule bêta et aboutit, par l'ouverture des canaux calciques, à une augmentation de l'entrée de calcium dans la cellule.

Il en résulte une libération d'insuline par exocytose.

GLIMEPIRIDE RATIO se lie avec un renouvellement rapide à une protéine membranaire de la cellule bêta qui est associée aux canaux potassiques dépendants de l'ATP mais qui diffère du site de fixation usuel des sulfonylurées.

Activité extra-pancréatique :

Les effets extra-pancréatiques consistent, par exemple, en une amélioration de la sensibilité des tissus périphériques à l'insuline et en une diminution de la captation hépatique de l'insuline.

La captation du glucose sanguin dans les tissus musculaires et adipeux périphériques se fait par l'intermédiaire de protéines de transport spéciales, situées dans les membranes cellulaires.

Le transport du glucose dans ces tissus est l'étape limitant la vitesse d'utilisation du glucose.

Le glimépiride augmente très rapidement le nombre de transporteurs actifs du glucose dans les membranes cytoplasmiques des cellules musculaires et adipeuses, stimulant ainsi la captation du glucose.

Le glimépiride augmente l'activité de la phospholipase C spécifique du glycosyl-phosphatidylinositol ; cette augmentation pourrait être en rapport avec la lipogenèse et la glycogenèse induites par ce médicament au sein de cellules adipeuses et musculaires isolées.

Le glimépiride inhibe la synthèse hépatique de glucose en augmentant la concentration intracellulaire de fructose-2,6-diphosphate, ce qui provoque une inhibition de la néoglucogenèse.

Action générale

Chez le sujet sain, la dose minimale efficace par voie orale est d'environ 0,6 mg. L'effet du glimépiride est dose-dépendant et reproductible. La réponse physiologique à un effort physique aigu (réduction de la sécrétion d'insuline) persiste sous traitement par glimépiride.

On n'a pas constaté de différence significative d'effet selon que le médicament ait été administré 30 minutes ou immédiatement avant un repas. Chez les diabétiques, une seule dose journalière permet d'obtenir un bon équilibre de la glycémie pendant 24 heures.

Bien que le métabolite hydroxy du glimépiride ait entraîné une diminution faible, mais significative, de la glycémie chez le sujet sain, il n'est responsable que d'une partie mineure de l'effet global du médicament.

Utilisation en association avec la metformine

Une étude a montré la supériorité de l'association gliméripide-metformine sur la metformine seule pour améliorer le contrôle glycémique chez des patients insuffisamment équilibrés par la dose quotidienne maximale de metformine.

Utilisation en association avec l'insuline

Les données concernant l'utilisation en association avec l'insuline sont limitées. Quand un traitement par la dose maximale de glimépiride ne donne pas de résultats satisfaisants, une insulinothérapie concomitante peut être instaurée. Deux études ont montré que cette association entraîne une amélioration du contrôle métabolique similaire à celle de l'insuline seule ; la dose moyenne d'insuline requise était cependant plus faible avec l'association.

Absorption:

Après administration orale, la biodisponibilité du glimépiride est totale. La prise d'aliments n'a pas d'influence notable sur l'absorption; seule la vitesse d'absorption est légèrement ralentie. La concentration sérique maximale (C_max) est atteinte environ 2,5 heures après ingestion orale (elle est en moyenne de 0,3 µg/ml après administrations répétées de 4 mg par jour) et il existe une relation linéaire entre la dose, d'une part, et les valeurs de la C_max et de l'AUC (aire sous la courbe des concentrations en fonction du temps), d'autre part.

Distribution:

Le volume de distribution du glimépiride est très faible (environ 8,8 litres) et est voisin de celui de l'albumine ; le taux de liaison aux protéines est élevé (>99 %) et la clairance est faible (environ 48 ml/min).

Chez l'animal, le glimépiride est excrété dans le lait maternel. GLIMEPIRIDE RATIO 4 mg traverse la barrière placentaire. Le passage de la barrière hémato-encéphalique est faible.

Biotransformation et élimination:

La demi-vie moyenne d'élimination, qui joue un rôle dans les concentrations sériques en cas d'administrations répétées, est d'environ 5 à 8 heures. A plus fortes doses, des demi-vies légèrement plus longues ont été notées.

Après une prise orale unique de glimépiride radiomarqué, 58 % de la radioactivité ont été retrouvés dans les urines et 35 % dans les selles. On n'a pas décelé de substance inchangée dans les urines. Deux métabolites - très vraisemblablement issus du métabolisme hépatique (principalement via le CYP2C9) - ont été identifiés dans les urines et les selles : le dérivé hydroxy et le dérivé carboxy. Après l'administration orale de glimépiride, les demi-vies d'élimination de ces métabolites sont respectivement de 3 à 6 heures et de 5 à 6 heures.

La comparaison d'administration unique ou répétée (1 prise quotidienne) n'a pas révélé de différences significatives sur le plan de la pharmacocinétique et la variabilité intra-individuelle a été très faible. Il n'y a pas eu d'accumulation notable du médicament.

Les paramètres pharmacocinétiques sont similaires chez l'homme et la femme et chez les patients jeunes ou âgés (plus de 65 ans). Chez des patients présentant une faible clairance de la créatinine, la clairance du glimépiride a eu tendance à augmenter et les concentrations sériques moyennes à diminuer, très vraisemblablement en raison d'une élimination plus rapide par suite d'une diminution de la liaison aux protéines. L'élimination rénale des deux métabolites était perturbée. Globalement, il n'y pas lieu de craindre un risque d'accumulation supplémentaire chez ces patients.

Chez 5 patients non diabétiques qui avaient subi une opération portant sur les voies biliaires, la pharmacocinétique s'est avérée similaire à celle des sujets sains.

Aucunes études sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont été réalisées.

La capacité de concentration et les réflexes peuvent être altérés en cas d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie ou, par exemple, en raison de troubles visuels.

Il peut en résulter un risque lorsque ces facultés revêtent un rôle particulièrement important (conduite de véhicules ou utilisation de machines notamment).

Il y a lieu d'informer les patients des précautions à prendre pour éviter toute manifestation hypoglycémique lors de la conduite de véhicules.

Cette mise en garde est tout particulièrement importante chez les patients dont la perception des signes précurseurs d'hypoglycémie est absente ou diminuée si les épisodes d'hypoglycémie sont fréquents. Il faut alors évaluer s'il est conseillé ou non de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines dans de telles circonstances.

Les effets précliniques observés se sont produits à des degrés d'exposition au produit suffisamment supérieurs à l'exposition maximale prévue chez l'homme pour ne pas laisser craindre des retentissements cliniques, ou ont été imputables à l'activité pharmacodynamique (hypoglycémie) du médicament. Ces données sont issues des études pharmacologiques usuelles de sécurité d'emploi ; toxicité en administration répétée, génotoxicité, carcinogénicité et toxicité sur la reproduction. Lors de ces études (embryotoxicité, tératogénicité et toxicité sur le développement foetal), les effets indésirables ont été considérés comme secondaires aux effets hypoglycémiques du glimépiride chez les mères et les nouveaux-nés.

Pas d'exigences particulières.

Liste I.

Comprimé jaune de forme oblong avec une barrette de fractionnement sur une face.

La barre de cassure n'est là que pour faciliter la prise du comprimé, elle ne le divise pas en 2 demi-doses égales.

Plaquette thermoformée en PVC/PVDC/Aluminium de :

30 comprimés.